癌症是人类历史上发现的最普遍疾病之一，传统的组织活检改善了癌症的预后，是在发现肿瘤后进行的侵入性程序，往往发生在癌症晚期，而这个时候我们将更难进行治疗的时候。癌症的早期检测成为了一个巨大难题。

   液体活检是早期癌症检测中的前沿领域，因为只需一个体液样本，简单、快速、同时减少侵入性。在本文中，我们将探讨了液体活检的原理、优势及其在癌症诊断和监测中的应用。

什么是液体活检？

   液体活检即循环肿瘤组学，是精确肿瘤学的创新领域，是可以克服当前组织活检局限性的新兴技术。液体活检通过取样脑脊液、唾液、胸水、血液、腹水、尿液等液体样本对疾病进行诊断，能在一定程度上避免组织异质性对肿瘤分子分型的影响。

图1 液体活检类别及可检测体液范围示意图

   目前，基于血液的液体活检是最主要的研究方向，外周血液中可以被检测的分析物(analyte)包括循环肿瘤蛋白、循环肿瘤细胞(CTCs)、循环无细胞DNA(cfDNA)、循环肿瘤DNA(ctDNA)。其它分析物物包括循环无细胞RNA(cfRNA)、细胞外囊泡(EVs)及其成分、外泌体(Exosome)、肿瘤教育血小板(TEPs)等。每个成分都可提供多种生物学信息，也可以直接或间接用作液体活检的肿瘤生物标志物。

液体活检的优势有哪些？

相比于组织活检，液体活检技术主要有具有无创、可重复性强、可实现早期诊断、进行动态监测、克服肿瘤异质性等优势。

>>>>无创

组织活检通常需要外科手段进行组织的获取，在获取组织的同时，可能存在出血、疼痛、感染、肿瘤播散等风险。另外，对于有些位置较为特殊或者不能耐受的患者，组织活检风险更大。相比于组织活检，液体活检最显而易见的优势就是无创，对位置要求低，可操作性强，痛苦小，患者接受度更高。
>>>>发现临床手段无法检测到的肿瘤组织
组织活检主要依赖于影像学检查，在肿瘤早期或术后无瘤期间，影像学上无占位效应。但血液或其他体液中却可能存在一些肿瘤相关信息，例如肿瘤细胞释放的 DNA 片段或外泌体等，通过液体活检可以实现肿瘤早期筛查以及术后的复发风险预测等。

表1. 传统筛查技术与液体活检技术的对比

>>>>液体活检的实时效应
液体活检标志物的半衰期很短，时效性较强。有研究表明 ctDNA 的半衰期仅不足 2 小时，这使得其可以精确反映肿瘤实时信息，达到指导用药、疗效和耐药监测等目的。有研究显示，液体活检的平均耗时为9天，组织活检为15天，这表明液体活检可以更早地为临床提供有效的信息。
>>>>实现动态监测
液体活检由于其灵活无创的特点，可重复性强，故可以实现对于复发、疗效或耐药的动态监测。影像学的提示往往会滞后，并且仅能显示肿瘤形态的变化，对于肿瘤内部如不同亚克隆间的消长无法分析，而且频繁的检测也有辐射带来的危害。
>>>>克服肿瘤异质性
由于肿瘤的异质性较强，不同个体的肿瘤、同一个体不同部位的肿瘤，同一部位的不同亚克隆组织，同一亚克隆的不同细胞，其中的遗传信息都可以是不尽相同的。传统的组织活检，是取病变组织的一部分做检测，存在局限性。液体活检取自全性循环 DNA 分子，理论上更全面，异质性偏差更低。如果结合组织活检和液体活检，则可进一步提高阳性率，使更多患者获益。

液体活检有哪些应用？

液体活检已被广泛评估为以下几个领域有效疾病管理的潜在生物标志物：(1) 手术或辅助治疗后检测 MRD；(2) 连续监测治疗反应并评估耐药机制 (3) 根据肿瘤突变谱选择靶向治疗；(4) 早期疾病的癌前筛查和肿瘤起源识别。

图2 液体活检的应用

来源：2017 American Association for Cancer Research 

手术或辅助治疗后微小残留病灶(MRD)的检测

MRD是指手术和治疗后残留在体内的少量癌细胞，低于常规影像和病理检查的检测限。目前，只有当肿瘤大小在影像的检测范围内时，才能确认复发或转移的临床诊断。液体活检有可能检测出微量的癌细胞，从而在肿瘤较小时做出更早的治疗决定。

使用液体活检连续监测治疗反应并评估耐药机制

除了通过评估手术或化疗后的 MRD 来评估复发风险外，液体活检还可用于监测晚期或转移性癌症对全身治疗的反应，以无创方式补充血清生物标志物和影像的诊断作用。

使用液体活检选择肿瘤突变靶向治疗

液体活检的吸引力在于肿瘤突变分析不再受活检解剖部位的限制，而是涵盖了特定患者的整个肿瘤谱。这增加了使用液体活检指导晚期癌症患者治疗决策的可能性。目前，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了43种伴随诊断设备，其中11种是基于液体活检的检测。

 早期疾病的癌前筛查和肿瘤起源识别

恶性肿瘤是一种异质性疾病，液体活检可以反映出肿瘤的基因组全貌，在减小肿瘤异质性对诊断造成偏差的同时，也能及时地反应肿瘤发展的动态变化。大量的研究和实践已经表明，在肿瘤早期（I 期、II 期）时应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞基因组出现的突变、缺失、重排、甲基化、扩增和插入等特征，从而有效延长肿瘤患者的总体生存期，减少疾病的经济负担。